birmaga.ru
добавить свой файл

1
На правах рукописи



Новожилова

Мария Владимировна

Оптимизация лечения послеоперационных осложнений у больных первичной гиперальдостеронизмом, перенесших одностороннюю адреналэетомию

14.00.27 – хирургия

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Саратов – 2007

Работа выполнена на кафедрах урологии и фармакологии и клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».


Научные руководители:

член – корр. РАМН, профессор Глыбочко Петр Витальевич;

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич.
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Перепанова Тамара Сергеевна;

доктор медицинских наук, профессор Блувштейн Григорий Аврамович.
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится 14 ноября 2007г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».
Автореферат разослан ___ октября 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Г.Н. Маслякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

По результатам современных эпидемиологических исследований в структуре всех причин повышения артериального давления (АД), вторичные артериальные гипертонии (АГ) составляют 20%, причем из них 15-25% - приходится на АГ надпочечникового генеза [Чернышев В.Н. 1998; Калинин А.П. и соавт., 2005; Gordon R.D. et al., 2001]. Наиболее частыми причинами последних являются: первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна), опухоли хромаффинной ткани (феохромоцитома, феохромобластома, параганглиома), синдром адреногиперкортицизма (болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром).

По данным современных авторов распространенность первичного гиперальдостеронизма (ПГА) составляет от 0,4 до 15% от всех АГ и от 4 до 30% - от всех вторичных артериальных гипертоний (АГ) [Богатырев О.П., Сергеева Т.В. и соавт., 2001; Ветшев П.С. и соавт., 2004; Lim P.O. et al., 2000].

За последние несколько десятилетий измененился взгляд на проблему ПГА в целом. Сейчас совершенно очевидно, что ПГА не является столь редким заболеванием, как считалось раньше, а гиперальдостеронизм - одно из ключевых звеньев патогенеза прогрессирующей и злокачественной АГ, вазоренальной гипертензии, почечно - паренхиматозной гипертонии. Следует отметить, что анализ исследований, проведенных за последние годы, позволяет признать уточнение патогенеза минералокортикоидной АГ. Минералокортикоидный дисбаланс безусловно приводит к нарушению функциональной активности тромбоцитов, а также регуляции системы гемостаза [Устинова С.Е., 1998; Подзолков В.И., 2002; Fardella C.E. et al., 2004].

В случае неопухолевых форм ПГА морфологически надпочечник может напоминать картину, характерную для узелковой гиперплазии. Гистологическая картина гиперплазии коры, окружающей солитарную альдостеронпродуцирующую аденому (АПА), обычно не отличается от гиперплазии у больных с идиопатическим гиперальдостеронизмом (ИГА) и нейроэндокринным вариантом эссенциальной гипертензии. Поэтому можно рассматривать морфологический вариант аденомы с гиперплазией как опухолевую форму гиперплазии. Морфологические изменения при этом в большинстве случаев сводятся к гиперплазии, иногда очаговой, клубочковой зоны коры надпочечника с формированием микроузлов [Казанцева И.А., Калинин А.П. и соавт., 1998; Dobbie J.W.,2001]. При узелковой гиперплазии в надпочечнике отмечается артериопатия сосудов капсулы, сочетающейся с очаговой ишемией или атрофией, а в зоне лучшей перфузии формирующей узелковые образования. Существует мнение, что возможное развитие узелковых изменений в результате сосудистой патологии, ассоциируется с тромбоцитопатиями, в результате чего формируется «порочный круг» АГ [Timaffy M., 2000]. Данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе АПА большое значение имеет повышение свертывания крови, которое обусловлено нарушением баланса факторов, способствующих коагуляции (прокоагулянтов) и препятствующих ей (антикоагулянтов) (Кушлинский Н.Е. и соавт.,1997). Вместе с изучением характера послеоперационного гипотензивного эффекта в научной литературе нашли отражение результаты наблюдений за функциональным состоянием РААС, системы гемостаза и фибринолиза после адреналэктомии у больных ИГА и АПА.

При сравнении основных патобиохимических и функциональных характеристик форм ПГА (АПА и ИГА) в настоящее время авторами показано, что различия между ними носят, главным образом, клинико-биохимический характер. Любой их этих синдромов по отдельным характеристикам близок или даже идентичен другому, поэтому закономерна недостаточная эффективность современных методов лечения ПГА, критериев, используемых при определении показаний к хирургическому лечению ПГА и оценки эффективности такого лечения. В настоящее время нерешенной остается проблема лечения больных с АПА надпочечника. По различным литературным данным, нормализация АД после операции отмечена у 30-70% больных ПГА [Герасименко П.П., 1980; Ветшев П.С. и соавт., 2002; Калинин А.П. и соавт., 2003; Hauss J. et al., 1999].

Спорным остается вопрос об адреналэктомии, как методе лечения ИГА. Даже в случае субтотальной адреналэктомии (полное удаление одного и субтотальная резекция второго надпочечника), нормализация АД и электролитных нарушений наступает не более чем в 25% случаев. Известно так же, что существует такая форма ПГА, как первичная одно- или двухсторонняя диффузная гиперплазия гломерулезы, по своим функциональным характеристикам идентичная АПА. В этом случае абсолютно оправданным является именно хирургическое лечение, эффективность которого подтверждена соответствующими клиническими наблюдениями [Герасименко П.П., 1980; Ветшев П.С. и соавт., 2002; Калинин А.П. и соавт., 2003; Hauss J. et al., 1999].

Медикаментозное лечение больных ПГА в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нерешенными вопросами патогенеза заболевания. В литературе имеются сообщения об эффективном применении блокаторов кальциевого транспорта (нифедипин, кордафлес) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл). При низкорениновой АГ, обусловленной гиперальдостеронизмом, антагонисты кальция оказывают достаточный гипотензивный эффект [Yokoyama T. et al., 1995]. Низкий уровень активности ренина наряду со сниженной концентрацией ионов кальция в плазме считают предиктором хорошего гипотензивного эффекта при лечении препаратами этого ряда. При использовании ингибиторов АПФ, учитывается тот факт, что в отсутствие высокой рениновой активности ведущим механизмом гипотензивного эффекта становится активация калликреиновой системы, индуцирующей увеличение диуреза и натрийуреза [Чихладзе Н.М., 2001; Маколкин В.И., 2002; Mihailidou A. S. et al., 2004]. Перспективным считается сочетание ингибиторов АПФ с антагонистами кальция при тяжелых формах низкорениновой АГ [Nadar S., Lip G.Y. et al., 2003]. Однако до настоящего времени не разработаны методологические подходы и стандарты фармакотерапии АГ в до– и послеоперационном периоде.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ


Совершенствование фармакотерапии резидуальной артериальной гипертензии и нарушений в системе гемостаза и фибринолиза у больных с первичным гиперальдестеронизмом после перенесенной односторонней адреналэктомии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить особенности системы гемостаза и фибринолиза у больных АПА и ИГА до и после перенесенной односторонней адреналэктомии.

  2. Оценить изменения сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных различных форм ПГА в динамике раннего послеоперационного периода.

  3. Провести сравнительный анализ эффективности применения блокаторов медленных кальциевых каналов (кордафлекс ретард) и ингибиторов АПФ (эналаприла малеат) для лечения резидуальной АГ в послеоперационном периоде больных АПА и ИГА.

  4. Разработать алгоритм рациональной фармакотерапии послеоперационных осложнений у больных ПГА в ранний послеоперационный период.



НАУЧНАЯ НОВИЗНА


Впервые планируется разработать и обосновать схему дифференцированного подбора антигипертензивной терапии у больных ПГА после перенесенной адреналэктомии на основе комплексного изучения системы гемостаза и гемодинамического состояния регионарного кровообращения.

Улучшить результаты лечения больных ПГА планируется за счет разработки критериальных показателей клинической эффективности и безопасности применения блокаторов кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридинов и ингибиторов АПФ.



ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Нами разработана и обоснована схема дифференцированного подбора антигипертензивной терапии у больных ПГА после перенесенной односторонней адреналэктомии на основе комплексного изучения системы гемостаза и гемодинамического состояния регионарного кровообращения. С целью улучшения результатов лечения больных с АГ, обусловленной ПГА, обоснованы критериальные показатели клинической эффективности и безопасности применения блокаторов кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридинов и ингибиторов АПФ.


ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ


  1. У больных с ПГА в раннем послеоперационном периоде отмечается активация прокоагулянтного, коагулянтного и сосудисто–тромбоцитарного звеньев системы гемостаза и активация системы фибринолиза.

  2. Степень выраженности послеоперационных осложнений в системе гемостаза и фибринолиза зависит от формы ПГА (АПА, ИГА).

  3. Выбор рациональной фармакотерапии у больных резидуальной артериальной гипертензией, обусловленной ПГА после перенесенной односторонней адреналэктомии, должен быть основан на способности лекарственных средств к нормализации АД и коррекции изменений в системе гемостаза.

  4. Применение препарата кордафлекс ретард в дозе 20 мг дважды в сутки у больных с АПА в послеоперационном периоде повышает клиническую эффективность лечения резидуальной АГ.

  5. Комбинация препаратов кордафлекс ретард и эналаприл малеат эффективна у больных с ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии в раннем послеоперационном периоде.



АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ


Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Реабилитационные технологии 21 века» (Саратов, 2006г.), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», посвященной 80-летию Клинической больницы №3 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава» (Саратов, 2006г.), на заседании Областного научно-практического общества урологов (Саратов, 2006; 2007 гг.).

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в лечении больных резидуальной АГ при первичном гиперальдостеронизме в клинике урологии и нефрологии Клинической больницы №3 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава»; при обучении студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и врачей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов на кафедрах урологии и фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в которых отражены основные положения исследования, из них одна в издании, входящем в перечень, утвержденный Высшей аттестационной комиссией.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ


Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 123 отечественных и 95 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ


Данное исследование выполнено на базе кафедр госпитальной хирургии, фармакологии и клинической фармакологии, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» в период с 1980 по 2006 годы. Предметом нашего исследования были результаты оперативного лечения 140 больных, которым была выполнена односторонняя адреналэктомия. Показанием к выполнению адреналэктомии явилось наличие у пациентов первичного гиперальдостеронизма (ПГА), обусловленного альдостеронпродуцирующей аденомой надпочечника (АПА), либо диффузной гиперплазией данного органа при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА). Из 140 больных, включенных в исследование, больные с АПА составили 44 человека, больные с ИГА – 76 человек, из них женщины составляли 92 человека (74,5%), мужчины – 48 человек (25,5%). Возраст больных составил от 20 до 40 лет (средний возраст – 31,8 года).

Распределение больных с первичной патологией надпочечников (синдромом Кона) по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1

Пол Пол

20-25 лет

26-30 лет

31-35 лет

36-40 лет

Всего

Мужчины

3

7

10


28

48

Женщины

6

13

36

37

92

Итого

9

20

46

65

140

Соотношение АПА надпочечника и диффузной гиперплазии в данном органе представлено на рис.1.



ИГА – 96 случаев (68.5%)

АПА – 44 случая ( 31.5%)

Всего – 140 наблюдений(100%).



Критерии включения в исследование

В исследование были включены больные, у которых АГ сочеталась с гипокалиемией, больные с АГ моложе 45 лет; больные с АГ, резистентной к антигипертензивной терапии в стандартных дозах. У всех пациентов синдром ПГА был подтвержден лабораторно повышением уровня альдостерона крови и снижением активности ренина плазмы (АРП); получено письменное информированное согласие пациента для участия в исследовании.


Критерии исключения из исследования

В исследование не включались больные артериальной гипертензией 3 степени, риск 4; ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией напряжения III – IV функционального класса; сахарным диабетом; гиперкалиемией (сывороточный уровень калия больше 5,7мэкв/л); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; с состояними, которые могли бы повлиять на активность системы гемостаза.

У всех пациентов, включенных в исследование, отмечалась артериальная гипертензия разной степени выраженности. Распределение больных с первичной патологией надпочечника по степени выраженности артериальной гипертензии представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных с ПГА по степени выраженности АГ.


Пол

ПограничнаяАГ

АД 140/149 и 90/94мм. рт. ст.



1 степень АГ АД 150/159 и 90/99мм.рт.ст.

2степеньАГ

АД 160/179 и

100/109мм.рт.ст.


3 степень АГ

АД выше 180 и 110 мм.рт.ст.



Мужчины

4

6

9

18

Женщины

8

12

41

42

Итого

12

18

50

60

Все больные, поступавшие в клинику для хирургического лечения (односторонней адреналэктомии), предварительно были обследованы на амбулаторном этапе. Для выявления синдрома ПГА использовали диагностический алгоритм, разработанный в клиниках факультетской терапии и факультетской хирургии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава». Всем больным (140 пациентов) исходно проводили клиническое обследование, исследовали концентрацию калия в крови, концентрацию альдостерона плазмы (КАП), активность ренина плазмы.

В качестве группы контроля обследовали 20 практически здоровых лиц – студентов 5 курса ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Пациентам с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА выполнялось полипозиционное УЗИ и КТ. Восемнадцати больным (16,4%), у которых было отмечено расхождение результатов УЗИ и КТ, выполнена МРТ.

В случае обнаружения по результатам КТ или МРТ билатеральной гиперплазии надпочечников, аденом в двух надпочечниках, а так же – малых размеров аденом (менее 2,5см). С целью дифференциальной диагностики АПА и ИГА выполняли маршевую пробу. С этой целью КАП определяли дважды, после ночного сна в положении лежа и затем после четырехчасовой ходьбы. Проба считалась положительной в том случае, если КАП в ортостазе снижалась, не изменялась или повышалась не более чем на 30% от исходного уровня. Положительная маршевая проба свидетельствовала об автономности продукции альдостерона.

Дизайн клинико–фармакологического анализа эффективности антигипертензивных средств различных фармакологических групп и механизмов действия (кордафлекс ретард и эналаприла малеат) у больных АПА и ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии соответствовал стандарту простого открытого рандомизированного исследования в параллельных группах с использованием стандартных доз и схем приема лекарственных препаратов. Кордафлекс ретард фирмы Egis (Венгрия) назначался в дозе до 20 мг дважды в сутки, эналаприла малеат (эналаприл) фирмы ICN Pharmaceuticals (США) – 20 мг в сутки.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Агрегацию тромбоцитов определяли методом, предложенным в 1989 году З.А. Габбасовым и соавт. и разработанным в Кардиологическом научном центре РАМН при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного через интерфейс с IBM – совместимым компьютером. Метод основан на статистическом анализе флуктуаций светопропускания, вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале прибора. Относительная дисперсия таких флуктуаций пропорциональна среднему радиусу и размеру микроагрегатов и отличается от классического турбидиметрического метода Борна (1962г.) в модификации О. Брайена (1966г.) высокой чувствительностью, что делает его пригодным для исследования спонтанной агрегации, агрегации под действием низких концентраций индукторов агрегации и является оптимальным для клинического исследования.

В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в концентрациях 1 мкМ и 2,5 мкМ в соответствиис рекомендациями Кардиологическом научном центре РАМН. Все реагенты из набора «Аггристин – тест» фирмы «Reanal» (Венгрия). В качестве растворителя АДФ использовали изотонический раствор натрия хлорида.

Для оценки агрегатограммы определяли следующие показатели:


  1. латентный период – g – отрезок, отсекаемый на оси времени касательной, проведенной к кривой агрегации в точке перегиба;

  2. максимальная скорость агрегации – тангенс угла наклона указанной;

  3. максимальная скорость увеличения агрегатов.

По мнению многих авторов, эта реакция тромбоцитов является отражением процесса активации кровяных пластинок, который сопровождается переходом их от дискоидной формы в сферообразную с образованием псевдоподий, что снижает интенсивность светопропускания среды (Вашкинель В. К., Петров М.Н.,1982);

  1. максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов – максимальное относительное изменение светопропускания в результате агрегации;
  2. средний размер агрегатов( у.е.).


Длительность регистрации процесса агрегации составила 5 минут.

Методы исследования коагуляционного гемостаза:

  1. определение времени рекальцификации плазмы (Bergerhaf, Roka, 1974г.);

  2. определение толерантности плазмы к гепарину (Sigg, г.);

  3. определение протромбинового индекса (Квик, 1970г.);

  4. определение фибринстабилизирующего фактора (Балуда В.П. с соавт., в модификации Котовщиковой М. А. 1968г.),

  5. определение уровня фибриногена по Р. А. Рутберг (1961г.);

  6. уровень антитромбина III по Ю. Кацадзе (1982г.);

Методы исследования системы фибринолиза:

1. естественная фибринолитическая активность крови ( Котовщикова М.А., Кузник Б. И. 1962г.);

2. фибринолитическая активность эуглобулинов ( Kowarzyk Y., 1957г.);

3. активность плазмина и активатора плазминогенеза (Astrup с соавт., 1952г.);

4) уровень плазминогена (Иконникова Е. И. с соавт., 1991г.).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ


Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ SPSS (9,0). Результаты оценены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратического отклонения или в виде % от анализируемой группы. Для оценки достоверности различий между независимыми переменными при нормальном распределении выборки использовали дисперсионный анализ – критерий Стъюдента, позволивший вычислить степень достоверности различий.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ


Нами была изучена динамика показателей коагуляционного гемостаза у больных АПА в раннем послеоперационном периоде (7 и 14 сутки после операции).

Таблица 3.

Динамика показателей АДФ-индуцированной (1 мкМ) агрегации тромбоцитов больных АПА в послеоперационном периоде (М±m)

Показатели


Группа сравнения

(n=20)



Больные АПА после операции (n=44)

1 сутки

7 сутки

14 сутки

Средний размер

агрегатов(у.е.)



10,5±1,2

12,7±1,2

р>0,05


13,5±0,3

р<0,05


12,1±0,7

р>0,05


Максимальная

скорость увели-

чения агрегатов

( у.е. )


20,0±2,5

24,2±0,1

р<0,05


21,2±0,3

р>0,05


19,3±1,4

р>0,05


Максимальная амплитуда

агрегации (%)



40,2±5,4

50,9±2,1

р<0,05


49,3±1,3

р<0,05


45,1±0,8

р>0,05


Максимальная

скорость агре-

гации (у.е.)


40,4±3,5

39,7±0,8

р<0,05


50,3±1,7

р<0,05


46,2±1,0

р<0,05


Латентный (lag)

период (сек)



1,5±0,3

4,1±0,2

р<0,01


4,0±0,2

р<0,01


3,2±0,1

р<0,05

Примечание: р – по сравнению с группой сравнения

Так, выявлено, что время рекальцификации плазмы у больных, перенесших операцию, уже к 5 дню после операции полностью возвращалось к значениям контрольной группы. Время толерантности плазмы к гепарину сохранялось на высоких значениях и на 7 сутки после операции с тенденцией к снижению к 14 дню после оперативного вмешательства. Общая тромбопластическая активность крови частично восстанавливалась лишь к 7 суткам после операции при благоприятном течении послеоперационного периода и тенденции к нормализации АД. Протромбиновый индекс сохраняется на высоких значениях у большинства больных на 7 сутки после операции. К пятым суткам наблюдалась тенденция к стабилизации этого показателя.

Уровень фибриногена в крови в динамике послеоперационного периода характеризовался нормализацией к 7 суткам после операции, что соответствовало изменениям активности фибринстабилизирующего фактора и нормализации АД.

Весьма характерными являются полученные данные по изучению растворимого фибрина и комплексов фибрин-мономера и ПДФ. Отмечено не только нарастание растворимого фибрина и растворимых комплексов его с ПДФ к 7 суткам после операции, но и сохранение статистически достоверно значимого увеличения этих показателей и на 14 сутки после оперативного вмешательства. Следовательно, у больных АПА, перенесших одностороннюю адреналэктомию, в послеоперационном периоде в крови определяются маркеры диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что сопровождается нарушением функции тромбоцитов.

При обследовании группы сравнения мы обнаружили сниженную фибринолитическую активность крови приблизительно у половины больных, лишь у 5% из группы наблюдения фибринолиз был повышен. Изучая естественную фибринолитическую активность цельной крови и фибринолитическую активность плазмы крови мы выявили, что фибринолитическая активность крови в группе больных АПА до операции снижена.

Полученные данные основных показателей системы фибринолиза у больных АПА, перенесших одностороннюю адреналэктомию в динамике послеоперационного периода (7 и 14 сутки после операции) свидетельствуют, что на седьмые сутки после оперативного вмешательства сохраняются аналогичные изменения в исследуемых показателях, что и в первые сутки после операции. При этом естественная фибринолитическая активность крови увеличивается в статистически значимом диапазоне. Продолжала нарастать скорость активации плазминогена. Уровень плазминогена и активность плазмина сохранялись в пределах значений первого дня после операции.

Как указано выше, в группе больных АПА мы обнаружили отчетливое увеличение в плазме крови проактиватора плазминогена. На этом фоне ускоряется лизис активированного стрептокиназой стандартного фибринового сгустка (скорость активации плазминогена). Последнее обстоятельство позволяет предположить, что повышение у больных после односторонней адреналэктомии общего количества проактиватора плазминогена происходит, в основном, за счет его фракции быстрого действия. Эти данные находятся в соответствии с установленным фактом медленного нарастания концентрации (подобно фибриногену) крупнодисперсных белков сыворотки крови, особенно α - и β- фракций.

Следовательно, в процессе развития АПА в ответ на медленное увеличение общей свертывающей активности крови, но, главным образом, в ответ на формирование структурной гиперкоагуляции происходит активация системы ферментативного фибринолиза. Выявленный дисбаланс требует фармакологической коррекции для повышения эффективности терапии АД.

На наш взгляд, благодаря присутствию фибриногена комплексы мономерного фибрина с фибриногеном имеют повышенную чувствительность к тромбину. По этой причине они укорачивают тромбиновое время свертывания плазмы крови и увеличивают ее толерантность к гепарину у больных АПА.

Вполне вероятно, что эти комплексы, ускоряя превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина, усугубляют состояние гиперкоагуляции и могут способствовать сохранению тромботических и гипертензионных состояний у больных АПА после операции.

На основании полученных нами данных мы склонны считать, что у больных АПА после односторонней адреналэктомии постепенно, но достоверно и отчетливо, повышается интенсивность фибринолитических процессов.

В условиях нарастания структурно-функциональных изменений в фибринолитической системе развивается механизм, противодействующий избыточному росту субстрата. При АПА до и после оперативного вмешательства надежность этой системы снижается, обусловливая повышение антитромбиновой и фибринолитической активности крови за счет увеличения активности факторов фибринолиза. Это может способствовать более частым и более скоротечным тромботическим осложнениям, но с другой стороны способствовать формированию более надежной регуляции АД после перенесенной операции.

В динамике послеоперационного периода у больных ИГА на 7 - 14 сутки происходит лишь частичное восстановление функциональной способности кровяных пластинок (по показателям среднего размера агрегатов, максимальной скорости агрегации).

Таблица 4.

Динамика показателей АДФ-индуцированной (1 мкМ) агрегации тромбоцитов больных ИГА в послеоперационном периоде (М±m)


Показатели

Группа сравнения

(n=20)



Больные ИГА после операции (n=96)

1 сутки

7сутки

14 сутки

Средний размер

агрегатов(у.е.)



10,5±1,2

14,3±1,0

р>0,05


12,5±0,2

р>0,05


11,7±0,3

р>0,05


Максимальная

скорость образо-вания агрегатов

( у.е. )


20,0±2,5

25,2±0,3

р>0,05


25,1±0,5

р>0,05


29,8±1,2

р<0,05


Максимальная амплитуда

агрегации (%)



40,2±5,4

45,9±2,4

р<0,05


42,3±2,3

р>0,05


49,3±0,6

р<0,05


Максимальная

скорость агре-

гации (у.е.)


40,4±3,5

54,1±2,4

р<0,05


47,3±1,2

р<0,05


45,2±2,1

р>0,05


Латентный (lag)

период (сек)



1,5±0,3

10,1±1,5

р<0,01


8,8±1,3

р<0,01


5,2±0,2

р<0,05


Примечание: р – по сравнению с группой сравнения.

Однако не происходит полного восстановления агрегационной способности тромбоцитов, так как максимальная степень агрегации, максимальная скорость образования тромбоцитарных агрегатов и продолжительность lag-периода еще не достигли показателей контрольной группы. На этом фоне мы не обнаружили тенденции к быстрой и эффективной стабилизации АД.

Таким образом, клиническое течение ИГА сопровождается статистически достоверно значимыми изменениями показателей АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов. Повышение временных показателей агрегационной активности тромбоцитов были выявлены у больных ИГА до операции, что подтверждает необходимость проведения целенаправленной профилактики возможных тромбогеморрагических и гипертензионных состояний при ИГА уже на этапе предоперационной подготовки. Эти изменения сохраняются в различной степени выраженности и в динамике послеоперационного наблюдения, и лишь частично выравниваясь при благоприятном послеоперационном течении. Также выявлено, что при данном виде оперативного вмешательства наиболее опасным, в связи с возможностью развития тромбогеморрагических, и следовательно, гипертензивных состояний является период первых семи суток после операции.

При исследовании состояния процесса свертывания крови у больных ИГА до и после оперативного вмешательства мы выявили следующие закономерности.

Нами была изучена динамика показателей коагуляционного гемостаза у больных ИГА в послеоперационном периоде (7 и 14 сутки после операции). Так, выявлено, что время рекальцификации плазмы у больных ИГА, перенесших одностороннюю адреналэктомию, уже к 7 дню после операции полностью возвращалось к значениям группы сравнения. Время толерантности плазмы к гепарину на 7 сутки после операции незначительно снижалось. Общая тромбопластическая активность крови частично восстанавливалась лишь к 14 суткам после операции при благоприятном течении послеоперационного периода. Протромбиновый индекс сохраняется на высоких значениях у большинства больных на 7 сутки после операции на фоне повышенного АД.

Следовательно, у больных ИГА в динамике послеоперационного периода в крови сохраняются маркеры скрытого (латентного) диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что отягощает гемостазиологический статус больных, определяя риск возникновения у них тромбогеморрагических осложнений и гипертензивных состояний.

Полученные нами результаты исследования больных ИГА показывают, что изменения в системе свертывания крови характеризуются преимущественным развитием структурной гиперкоагуляции на фоне сохранения маркеров латентного ДВС-синдрома, что требует целенаправленной и дифференцированной фармакологической коррекции системы гемостаза, как на этапах предоперационной подготовки, так и после операции для обеспечения более высокого качества жизни этой категории больных.

Полученные данные основных показателей системы фибринолиза у больных ИГА в динамике послеоперационного периода (7 и 14 сутки после операции) свидетельствуют, что на 7 сутки после оперативного вмешательства сохраняется активация системы фибринолиза, как и в первые сутки после операции. При этом естественная фибринолитическая активность крови увеличивается в статистически значимом диапазоне. Продолжает нарастать скорость активации плазминогена: на 7 сутки после операции. Уровень плазминогена и активность плазмина сохранялись в пределах значений первого дня после операции.

К 14 суткам после операции лишь естественная фибринолитическая активность крови и фибринолитическая активность эуглобулинов плазмы возвращались к значениям группы сравнения.

Таким образом, у больных ИГА в ответ на медленное увеличение общей свертывающей активности крови, но, главным образом, в ответ на формирование структурной гиперкоагуляции, происходит активация системы ферментативного фибринолиза, что предопределяет появление в крови у больных ИГА маркеров диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (комплексов фибрин-мономера, продуктов деградации фибрина и фибриногена) и возможность возникновения тромбогеморрагических осложнений и артериальной гипертензии, что определяет необходимость дополнительной медикаментозной коррекции этих состояний.

Проведенная нами оценка гемостазиологического статуса больных, страдающих идиопатическим гиперальдостеронизмом, показала, что наиболее существенные изменения в системе гемостаза касаются сосудисто-тромбоцитарного звена. Усиление агрегационной активности тромбоцитов может быть обусловлено активацией фосфогеназы А2, которая вызывает отщепление арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов и превращает ее в тромбоксан А2. Последний принимает непосредственное участие в осуществлении агрегации кровяных пластинок. Полученные данные подтверждают одну из ключевых ролей в тромбогенезе и повышении артериального давления сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных ПГА.

Необходимо отметить, что результат его воздействия на агрегационную активность тромбоцитов носит разнонаправленный характер и связан с влиянием на биосинтез простациклина Pg I2 сосудистой стенкой и тромбоксана А2 (ТХ А2) тромбоцитами. Следовательно, в схему медикаментозной коррекции артериальной гипертензии больных после перенесенной адреналэктомии целесообразно подобрать эффективное средство, как снижающее АД, так и влияющее на агрегационную активность крови.

В связи с этим, в наших исследованиях мы провели сравнительный анализ эффективности наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств, влияние которых на агрегационные свойства тромбоцитов также описаны.

В связи с вышеизложенным следующим этапом наших исследований явилось проведение сравнительного анализа эффективности антигипертензивных средств различных фармакологических групп и механизмов действия (кордафлекс ретард и эналаприла малеат) у больных АПА и ИГА после перенесенной односторонней адреналэктомии.

На основании полученных данных нами показано, что прием антигипертензивных средств кордафлекс ретард и эналаприл является рациональным и эффективным. При этом назначение кордафлекса ретард в дозе 20 мг два раза в день является эффективным не только для стабилизации АД, но и для влияния на агрегационную активность тромбоцитов и показатели сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Назначение эналаприла в дозе 20 мг в сутки у больных АПА после перенесенной односторонней адреналэктомии также является эффективным и целесообразным. При проведении сравнительного анализа эффективности кордафлекса ретард и эналаприла у больных АПА после оперативного вмешательства выявили следующие закономерности. Назначение кордафлекса ретард наиболее эффективно в ранний послеоперационный период, при этом уже к 7 суткам выявляется тенденция к стабилизации АД и снижение агрегационной активности тромбоцитов и прокоагулянтных свойств крови, прием эналаприла наиболее показан в поздний послеоперационный период. По механизму влияния изучаемых препаратов на агрегационные свойства тромбоцитов обнаружено, что кордафлекс ретард в большей степени оказывает влияние на кинетические характеристики агрегационного процесса, в то время как эналаприл на временные показатели агрегации.

При проведении сравнительного анализа дезагрегантного действия антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп обнаружено, что наиболее эффективным антигипертензивным средством у больных ИГА после оперативного лечения является эналаприл в дозе 20 мг в сутки. После короткого курса эналаприла отмечалось достоверное снижение показателей АДФ - ндуцированной агрегации тромбоцитов. Однако при этом не отмечено достовернозначимой стабилизации АД. При изучении показателей коагуляционного гемостаза отмечено снижение уровня фибриногена и растворимого фибрина, а также уменьшение времени рекальцификации плазмы, толерантности плазмы к гепарину, тромбопластической активности, активности фибрин стабилизирующего фактора, комплексов фибрин-мономера и ПДФ. При этом значение эналаприла в течение 3 дней до операции в большинстве случаев определяет необходимость дополнительного подбора и проведения антигипретензивной терапии в послеоперационном периоде. На фоне приема кордафлекса ретард в дозе 20 мг дважды в сутки процент снижения показателей агрегации тромбоцитов, а также изменений параметров коагуляционного гемостаза был меньшим.


Необходимо отметить, что проведение антигипертензивной терапии у больных АПА и ИГА после оперативного лечения в раннем послеоперационном периоде оказывается клинически эффективной как со стороны стабилизации АД, так и со стороны агрегационный свойств крови только у больных АПА. У пациентов ИГА при проведении гемостазиологического контроля антигипертензивной терапии изученные показатели лишь в 20% наблюдений соответствовали показателям группы сравнения, у больных АПА в раннем послеоперационном периоде эти значения были достоверно значимы и стабильны в 80% наблюдений и не требовали в данный период наблюдения дополнительной коррекции АД, коагуляционных и агрегационных свойств крови либо коррегировались применением одного гипотензивного препарата (кордафлекс ретард). У больных с ИГА, учитывая выраженные и стойкие изменения в системе сосудисто–тромбоцитарного звена и фибринолиза, требуется более длительная и комбинированная антигипертензивная терапия (кордафлекс ретард и эналаприл малеат).



ВЫВОДЫ


  1. У больных ПГА (АПА и ИГА) до – и после перенесенной односторонней адреналэктомии имеют место изменения в системах гемостаза и фибринолиза в сочетании с АГ, требующие адекватной фармакологической коррекции.

  2. Активация сосудисто – тромбоцитарного звена системы гемостаза (увеличение среднего размера агрегатов, максимальной скорости агрегации, максимальной амплитуды агрегации) являются патогенетическими механизмами резидуальной АГ у больных ПГА.

  3. Степень выраженности изменений показателей системы гемостаза и фибринолиза (толерантность плазмы к гепарину, тромбопластическая активность, фибриноген, комплексы фибрин-монометр и ПДФ) находятся в прямой зависимости от клинической формы ПГА (АПА или ИГА).
  4. Изменения показателей системы гемостаза и фибринолиза при ИГА, выявленные в послеоперационном периоде, требуют адекватной фармакологической коррекции.


  5. Применение препаратов кордафлекс ретард в дозе 20 мг дважды в сутки и эналаприл малеат – 20 мг в сутки повышают клиническую эффективность терапии резидуальной АГ при ПГА в п\о периоде.

  6. Применение комбинированной фармакотерапии (кордафлекс ретард и эналаприл малеат) у больных с ИГА в послеоперационном периоде способствует как нормализации АД, так и коррекции нарушений в системах коагуляционного гемостаза и фибринолиза.

Практические рекомендации

  1. Для стратификации рациональной фармакотерапии резидуальной АГ у больных ПГА в послеоперационном периоде целесообразно учитывать изменения системы гемостаза и фибринолиза.

  2. Назначение антигипертензивных средств для лечения резидуальной артериальной гипертонии у больных с ПГА необходимо производить с учетом клинической формы заболевания (АПА или ИГА).

  3. Для рациональной фармакотерапии резидуальной АГ у больных с ИГА в послеоперационном периоде обосновано применение комбинированной антигипертензивной терапии (кордафлекс и эналаприл) в связи с более выраженными изменениями сосудисто–тромбоцитарного звена, системы гемостаза и фибринолиза.


Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Новожилова, М.В. Трудности диагностики гормонально–активных опухолей надпочечникового происхождения / А.Б. Полозов, Б.И. Харитонов, М.В. Новожилова //Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 11-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии. - Челябинск. - 2000.- С. – 354-361.

  2. Результаты хирургического лечения синдрома артериальной гипертензии надпочечникового происхождения / А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова, Н.В. Оглоблин // Актуальные вопросы эндокринологии: Матер. 3-й Всероссийской научно – практической конференции. - Пермь. - 2000. – С.- 215.
  3. Новожилова, М.В. Результаты хирургического лечения вазоренальной гипертензии / А.Б. Полозов, И.А. Кирасиров, М.В. Новожилова // Сборник трудов Санкт- Петербургского нефрологического семинара. - Санкт-Петербург. - 2001. – С.- 505.


  4. Новожилова, М.В. Результаты оперативного лечения пациентов с различными формами артериальной гипертонии надпочечникового генеза/ А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова// Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 11-го (13) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.- Санкт – Петербург. - 2003. – С. –221-223.

  5. Новожилова, М.В. Надпочечники и артериальная гипертония/ А.Б. Полозов, М.Н. Солун, М.В. Новожилова //Атеросклероз и сахарный диабет: Сб. науч. Трудов, посвященный 100–летию со дня рождения Л.С. Шварца. – Москва. - 2003. – С. –75 -77.

  6. Новожилова, М.В. Хирургическое лечение гормонально – активных опухолей надпочечников /Новожилова М.В.// Реабилитационные технологии 21 века: Сб. науч. трудов Межрегиональной научно–практической конференции с международным участием. – Саратов. - 2006. – С. – 78-79.

  7. Новожилова, М.В. Оптимизация хирургического лечения больных с гормонально–активными опухолями надпочечников /П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Новожилова // Саратовский научно – медицинский журнал. - 2007. - №3. – С. - 78-79.

  8. Новожилова, М.В. Оптимизация хирургического лечения больных с гормонально – активными опухолями надпочечников / П.В. Глыбочко, А.А. Свистунов, М.В. Новожилова // Саратовский научно – медицинский журнал. 2007. - №4. – С. – 5-7.
Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АПА - альдостеронпродуцирующая аденома

АРП - активность ренина плазмы

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИГА - идиопатический гиперальдостеронизм

КАП - концентрация альдостерона плазмы

КТ – компьютерная томография

МРТ - магнитнорезонансная томография

ПГА - первичный гиперальдостеронизм

ПДФ – продукты дегродации фибрина - фибриногена

РААС – ренин-ангеотензин-альдестероновая система

Подписано в печать 19.09.2007 г.…Формат 60841/16.



Объем – 1печ.л. Тираж 100. Заказ №




Отпечатано в типографии: