birmaga.ru
добавить свой файл

1
В.С. Коровкин


Лекарственные поражения лёгких

Белорусская медицинская академия последипломного образования
Интерес к проблеме лекарственных поражений в целом, и легких в частности, обусловлен возможностью выявления чет­кого этиологического фактора с перспективой его устранения и предотвращения прогрессирования болезни. Однако диагно­стировать заболевание легких, индуцированное лекарствами, не всегда просто из-за отсутствия специфических клинических и морфологических проявлений.

Частота разнообразных побочных эффектов лекарственной терапии увеличивается, что обусловлено стремительным развитием фармакологии и появлением в клинической практике все новых препаратов. Побочного действия лекарств можно представить в виде следующей весьма упрощенной классификации.

Таблица 1

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ


Фармакологическое

Токсическое

при передозировке

при нарушении экскреторной функции органов

при кумуляции

Иммунные нарушения (лекарственная болезнь)

Псевдоаллергические реакции (идиосинкразия)

По данным Бостонской объединенной программы наблюдения за лекарствами (1984), большинство лекарств в 1—3% случаев вызывают аллергические реакции, примерно у 5% взрослого населения имелись аллергические реакции на одно и более лекарств, частота смертельных исходов вследствие таких аллергических реакций составляет 1:10000. Факторы риска развития побочных эффектов лекарств пред­ставлены в табл. 2.

Таблица 2

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВ

Пожилой возраст

Женский пол

Профессия (медицинские работники)

Особенности фонового заболевания

Нарушение функции печени и/или почек

Аллергические реакции в анамнезе

Радиация

Особенности гормональных и метаболических реакций

Лекарственная полипрогмазия

Беспорядочное назначение лекарств

Лекарственная болезнь — это неспецифическая иммунологическая (аллергическая) реакция организма на применение те­рапевтических или разрешающих доз медикаментов, проявляю­щаяся разнообразными клиническими синдромами. В 50-е годы Е.М. Тареев выделил ятрогенный тип болезни, которую впослед­ствии стали называть лекарственной.

Лекарственная болезнь может быть представлена неспецифи­ческими синдромами (кожным, суставным, гематологическим, лихорадкой, бронхиальной астмой, анафилактическим шоком, синдромом сывороточной болезни) или органными поражения­ми (нефрит, гепатит, фиброзирующий альвеолит, миокардит). Особое место занимает «большая лекарственная болезнь», протекающая по типу системной красной волчанки, узелкового периартериита, пурпуры Шенлейна—Геноха, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др. Риск смертельного исхо­да при лекарственной болезни наиболее высок в случае анафи­лактического шока, острого токсико-аллергического дерматита (синдром Лайелла), стекловидного отека гортани.

100 лет назад Е.А.Аркиным был предложен тер­мин «лекарственная болезнь» для обозначения кожных сыпей, вы­зываемых лекарственными препаратами. В 1957 г. Е.М. Тареев ввел этот термин в клиническую практику, сравнив лекарственную бо­лезнь с сывороточной болезнью. С осложнениями лекарствен­ной терапии современный врач сталкивается все чаще. Каковы клинические варианты лекарственных поражений легких?

Первый случай лекарственного поражения легких описал У. Ослер, наблюдавший некардиогенный отек лег­ких, вызванный злоупотреблением морфином. Попытку система­тизации таких поражений сделал E. Rosenhow (1972), включив в классификацию поражения средостения и плевры, нарушения иннервации дыхательной мускулатуры, повреждение легочных сосудов, патологические реакции бронхиального дерева, ле­карственный волчаночный синдром, поражения легочного интерстиция. В развитии лекарственных поражений легких большую роль играют предрасполагающие факторы: наследственность, особенности конституции, сопутствующие заболевания, вредные привычки, сочетание различных методов лечения и диагностики.

Большинство реакций развиваются по механизму гиперчувст­вительности (экссудативный плеврит, лимфаденопатия, бронхоспазм, аллергический альвеолит, васкулит) и могут сопровож­даться поражением кожи, суставов, почек, лихорадкой, эозинофилией крови. Реже встречаются иммуновоспалительные реакции, обусловленные межклеточными взаимодействиями и характеризующиеся чередованием фаз затихания и обостре­ния. В 1982 г. A.Reynolds объединил такие реакции в группу «им­мунных болезней легких».

Наиболее частыми вариантами лекарственных поражений легких являются бронхиальная астма, легочная гиперэозинофилия, аллергический и фиброзирующий альвеолиты, гранулематозный васкулит. Поражения средостения включают лимфаденопатию (псевдолимфоматозная трансформация при использова­нии дифенилгидантоина или реакция гиперчувствительности при назначении метотрексата) и липоматоз медиастинальной клет­чатки в рамках лекарственного синдрома Иценко—Кушинга. На­рушения иннервации легких развиваются на двух уровнях — центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и пери­ферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую вы­зывают аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства).

Поражение плевры чаще сочетается с изме­нениями в паренхиме легких — серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме, фиброз плевры развивается при проведении лучевой терапии или лечении пропранололом. Алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) вы­зывают не только склероз плевры, но и ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Препараты различных групп могут быть причиной повреждения сосу­дов легких с развитием респираторного дистресс-синдрома, реже тромбоэмболии, тромбозов, легочной гипертонии. Легоч­ный васкулит встречается при лечении нитрофуранами, сульфа-ниламидами, пенициллином, гидралазином и прокаинамидом. Для него характерно наличие системных проявлений — пора­жения кожи, суставов, мышц и т.д. При длительном применении D-пеницилламина описано развитие синдрома Гудпасчера,

Лекарственные поражения дыхательных путей могут проте­кать в виде бронхоспазма и бронхиолита. Бронхоспазм чаще относится к дозонезависимым реакциям. При непереносимо­сти нестероидных противовоспалительных средств развивается так называемая «аспириновая» астма. Некоторые препараты (рентгеноконтрастные средства, тартразин, пенициллины и др.) вызывают анафилактические реакции, связанные с образова­нием IgE. При использовании бета-адреноблокаторов, холинергических и антихолинэстеразных средств наблюдаются дозозависимые бронхоспастические реакции. Облитерирующий бронхиолит встречается при лечении D-пеницилламином.

Лекарственный пневмонит может наблюдаться как самостоя­тельно, так и в рамках волчаночного синдрома, который вызыва­ют гидралазин, изониазид, дифенилгидантоин, антибиотики и сульфаниламиды. Патологический процесс локализуется в альвеолярном эпителии и базальной мембране эндотелия со­судов, реже поражаются респираторные бронхиолы. Лекарст­венный волчаночный синдром склонен к рецидивам. Проявле­ния лекарственного пневмонита неспецифичны: одышка, интерстициальные изменения на рентгенограммах грудной клетки, нарушения функции внешнего дыхания.

В 1985 г. G. Akoun пред­ложил критерии диагностики лекарственного пневмонита: 1) прием лекарственных средств, которые могут вызывать пора­жение интерстициальной ткани легких; 2) уменьшение измене­ний при отмене препаратов; 3) хроническое рецидивирующее течение в отличие от синдрома гиперчувствительности; 4) дан­ные цитограммы бронхоальвеолярного смыва, которые позволя­ют уточнить тип поражения. Например, нейтрофильный харак­тер цитограммы может свидетельствовать о преобладании про­цесса фиброза. Однако даже использование предложенных критериев не всегда позволяет подтвердить лекарственную при­роду поражения легких. Однотипные изменения цитограммы бронхоальвеолярного смыва и морфологические изменения встречаются при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, фиброзирующем альвеолите в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани, экзогенном аллергическом альвеолите.

В Международной классификации болезней 10 пересмотра (1992) в рубрике J18 «Пневмония без уточненного возбудителя» исключены лекарственные интерстициальные болезни легкого (J70.2-J70.4), но числится «пневмонит, вызванный внешними агентами (J67-70)».

Поражение легких при применении лекарственных веществ может быть обусловлено нецитотоксическими и цитотоксическими реакциями. В первом случае развивается аллергический альвеолит, или гиперчувствительный пневмонит, во втором — то­ксический (фиброзирующий) альвеолит. Такое деление услов­но, так как аллергические реакции также могут приводить к раз­витию хронического иммунного воспаления и фиброзу интер­стициальной ткани легких. Гиперчувствительный пневмонит встречается при использовании антибиотиков, сульфаниламидов, препаратов золота и характеризуется лимфоцитарно-эозинофильной инфильтрацией интерстициальной ткани, иногда с образованием гранулем, дистрофическими изменениями кле­ток эпителия альвеол. Изменения носят подострый характер и чаще обратимы.

Фиброзирующий альвеолит, как правило, встречается при ис­пользовании цитотоксических препаратов (блеомицин, метотрексат, азатиоприн и др.); патогенетически он не отлича­ется от идиопатического фиброзирующего альвеолита. Для ди­агностики, помимо рентгенографии, имеют значение изменения клеточного состава бронхоальвеолярного смыва (нейтрофиль­ный альвеолит) и морфологическая картина. Заболевание мо­жет начаться остро и медленно прогрессирует. Лечение включает длительное применение глюкокортикоидов (иногда пульс – терапией), реже цитостатиков.

Частое и широкое использование амиодарона в клини­ческой практике выявило его побочные эф­фекты, одним из которых является «амиодароновое легкое».

Амиодарон (кордарон) использует­ся в клинической практике более 35 лет. Это препарат из группы бензофурина, обладающий антиодренергической активностью, увеличивающей энергетические резервы сердечной мышцы, и уменьшающий потребление миокарда кислородом, т.е. соче­тающий в себе свойства коронародилататора, антагониста альфа и бета-адренорецепторов и антиаритмического средства. Препа­рат широко применяется для профилактики и лечения желудочковой и наджелудочковой аритмии. Удобство его приема (1 раз в сутки) обусловлено большим периодом полувыведения (24 дня).

Однако длительное лечение амиодароном сопровождается рядом осложнений: кератопатией, фототоксическими, реже ал­лергическими кожными реакциями, поражением щитовидной железы, пневмопатией.

Первое описание токсической пневмопатии, обу­словленной приемом амиодарона, принадлежит H. Rotmensch и соавт. (1980). Они наблюдали 50-летнего пациента, у которого развился симптомокомплекс в виде прогрессирующей одышки, выраженной гипоксемии, рентгенологической картины много­фокусной инфильтрации легочной ткани и рестриктивных венти­ляционных нарушений. На сегодняшний день накоплен значи­тельный опыт диагностики и лечения этой своеобразной формы лекарственного поражения легких.

Поражение легких при использовании амиодарона имеет несколько названий: «амиодароновое» легкое, «кордароновая» пневмопатия, фосфолипидоз легких, Последнее название патогенетически оправдано, поскольку механизм поражения легких обусловлен способностью метаболитов амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, вызы­вать нарушение катаболизма фосфолипидов, которые откла­дываются в виде пластинчатых телец в альвеолах, приводя к замедлению диффузии газов через альвеолярную мембра­ну Исследования последних лет доказывают возможность развития фиброза при «амиодароновом» легком. При прове­дении бронхоальвеолярного лаважа можно обнаружить ха­рактерные «пенистые» макрофаги, появляющиеся в ответ на фосфолипидную активность кордарона. Имеются сообщения о том, что подобные изменения выявляются в лимфатических узлах, печени, селезенке, иногда в нейтрофилах перифериче­ской крови,

В настоящее время выделяют два ведущих варианта течения «амиодаронового» легкого. В 70% имеет место подострое или хроническое развитие симптомов с появлением непродуктивно­го кашля, похудания, редко бывает лихорадка. При рентгено­графии органов грудной клетки определяется двусторонняя мелкоочаговая диссеминация.

Второй вариант характеризуется более острым началом с ли­хорадкой и симптомами интоксикации. Рентгенологически оп­ределяются очагово-сливные затемнения легочной ткани, как правило, по периферии легких. Именно данному варианту соот­ветствует течение болезни у нашего пациента.

Клинические симптомы обычно возникают через 1—2 мес. по­сле начала терапии амиодароном.. Предположительно о «амиодароновой» пневмопатии можно высказаться при нали­чии двух и более признаков, представленных в табл. 3.

Таблица 3

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ «АМИОДАРОНОВОГО» ЛЕГКОГО (R.DUSMAN И СОАВТ., 1990)


  • Появление отсутствовавших до этого одышки, непродуктивного кашля, плевральных болей и др,

  • Появление диффузных интерстициальных и/или паренхиматозных изменений в легких при рентгенографии органов грудной клетки

  • Снижение диффузионной способности легких для СО на 20% и более по сравнению с исходным уровнем

  • Патологическое включение в ткань легких радиоизотопа «Go

  • Морфологические изменения, обнаруживаемые при гистологическом изучении биоптатов легочной ткани в виде «неспецифического» альвеолита

  • Обратное развитие клинико-рентгенологических проявлений поражения легких после отмены (уменьшения дозы) амиодарона и назначения глюкокортикостероидов

  • Исключение застойной сердечной недостаточности с развитием интерстициального отека легких, поражения легких при диффузных заболеваниях соединительной ткани, инфекционных заболеваниях, метастатического поражения, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии.

При развитии «амиодаронового» легкого необходимо отме­нить препарат. Поражение легких исчезает через 1—2 мес. При выраженном поражении легочной ткани назначают глю-кокортикостероиды, Для профилактики побочных эффектов кордарона его сочетают с небольшими дозами глюкокортико­стероидов.

Наряду с «амиодароновым» легким, пора­жение щитовидной железы является серьезным и прогностиче­ски значимым побочным эффектом данного препарата. Амио­дарон вызывает преходящее уменьшение синтеза и секреции тиреоидных гормонов, тормозит превращение тироксина в трийодтиронин в периферических тканях, повышает резистентность клеток-мишеней периферических тканей к действию ти­реоидных гормонов. Длительное применение поддерживающих доз амиодарона может приводить к нарушению функции щито­видной железы (гипо- и гипертиреоз).

Одна таблетка кордарона (200 мг) содержит 75 мг неоргани­ческого йода, что почти в 100 раз превышает суточную потреб­ность в этом элементе. Однако в большинстве случаев амиодарон вызывает изменения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе без клинических признаков нарушения функции щито­видной железы. Описано появление у некоторых больных под влиянием кордарона антитиреоидных антител (к тиреоглобулину, к микросомальной фракции). При назначении амиодарона и в процессе длительного лече­ния этим препаратом необходимо оценивать исходный уровень гормонов щитовидной железы (ТЗ, Т4) и тиреотропного гормона, а также аутоантител.

Итак, мы рассмотрели механизмы развития и клинические варианты лекарственных поражений легких, в ча­стности «амиодаронового» легкого. Знание побочных эффектов терапии амиодароном позволит врачам предотвратить возмож­ность их развития.

Литература


Ятрогенные поражения легких. (Клинич. разбор в клинике им. Е.М.Тареева ММА).// Врач.-2001. – № 11. – С.16-119.



1. Ho S W C, Beilin L J. Asthma associated with N-acetylcysteine infusion and paracetamol poisoning: report of two cases. Br Med J 1983; 287: 876

Описано два клинических наблюдений бронхоспазм, вызванного приемом ацетилцистеина.


Ho S W C, Beilin L J. Asthma associated with N-acetylcysteine infusion and paracetamol poisoning: report of two cases. Br Med J 1983; 287: 876


Bibliography

Others :

1. Camus P, Gibson G J. Adverse pulmonary effects of drugs and radiation. In: Gibson G J, Geddes D M, Costabel U, Sterk P J, Corrin B, eds. Respiratory Medicine. Vol. 1, chapter 22. London: Harcourt Health Sciences; 2001

2. Imamura H, Kinoshita O, Maruyama K, Izawa A, Uchikawa S I, Kumazaki S, Takahashi W, Yokoseki O, Yazaki Y, Koizumi T, Kubo K. Two cases of bronchial asthma after treatment with amiodarone. Pace - Pacing and Clinical Electrophysiology 2001; 24: 1563-1565

3. Kaushik S, Hussain A, Clarke P, Lazar H L. Acute pulmonary toxicity after low-dose amiodarone therapy. Annals of Thoracic Surgery 2001; 72: 1760-1761

4. Liverani E, Armuzzi A, Mormile F, Anti M, Gasbarrini G, Gentiloni N. Amiodarone-induced adult respiratory distress syndrome after nonthoracotomy subcutaneous defibrillator implantation. Journal of Internal Medicine 2001; 249: 565-566

5. Chuang C L, Chern M S, Chang S C. Amiodarone toxicity in a patient with simultaneous involvement of cornea, thyroid gland, and lung. American Journal of the Medical Sciences 2000; 320: 64-68

6. Connolly S J, Gent M, Roberts R S, Dorian P, al. e. Canadian implantable defibrillator study (CIDS). A randomized trial of the implantable cardiovereter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000; 101: 1297-1302

7. Cox G, Johnson J, Kinnear W J M, Johnston I D A. Amiodarone and the lung: wide variations in clinical practice. Respiratory Medicine 2000; 94: 1130-1131

8. Endoh Y, Hanai R, Uto K, Uno M, Nagashima H, Narimatsu A, Takizawa T, Onishi S, Kasanuki H. KL-6 as a potential new marker for amiodarone-induced pulmonary toxicity. American Journal of Cardiology 2000; 86: 229-231

9. Milbrandt E B, Byron W, Davis B. Progressive infiltrates and eosinophilia with multiple possible causes. Chest 2000; 118: 230-234

10. Cockcroft D W, Fisher K L. Near normalization of spirometry in a subject with severe emphysema complicated by amiodarone lung. Respir Med 1999; 93: 597-600

11. Kanji Z, Sunderji R, Gin K. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Pharmacotherapy 1999; 19: 1463-1466

12. Susano R, Caminal L, Ramos D, Diaz B. Amiodarone induced lupus. Ann Rheum Dis 1999; 58: 655-656

13. Aranda E A, Basanez R A, Jimenez Y L. Bronchiolitis obliterans organising pneumonia secondary to amiodarone treatment. Neth J Med 1998; 53: 109-112

14. Bates N, Dawson J. Suspected amiodarone-hypersensitivity pneumonitis. Can J Hosp Pharm 1998; 51: 117-121






Carbamazepine***






Patterns :

I (a) : Acute hypersensitivity pneumonitis and respiratory failure (diffuse and severe infiltrative lung disease)
I (b) : Subacute cellular interstitial pneumonitis (mild infiltrative lung disease)
I (c) : Pulmonary infiltrates and eosinophilia
I (d) : Organising pneumonia ± bronchiolitis obliterans (BOOP)
I (k) : Lung nodules
II (a) : Acute pulmonary edema
III (a) : Alveolar hemorrhage
IV (a) : Bronchospasm
V (d) : Pleural/pericardial thickening or effusion and positive antinuclear/antihistone antibodies: the drug-induced lupus syndrome
VII (a) : Enlarged hilar/mediastinal lymph nodes
VII (b) : Angioimmunoblastic lymphadenopathy-like syndrome
X (a) : Systemic hypersensitivity syndrome with a combination of skin rash, eosinophilia, changes in liver chemistry and mental disturbances



1. Habib G S, Cohen L. Pulmonary edema complicating carbamazepine overdose. Israel Medical Association Journal 2000; 2: 553-554

2. Mesec A, Rot U, Perkovic T, Lunder T, Sibanc B. Carbamazepine hypersensitivity syndrome presenting as vasculitis of the CNS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 249-250

3. Moreau L, Mennecier B, Quoix E, Pauli G. Bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée secondaire à la prise de Carbamazépine. Rev Mal Respir 1998; 15 (Suppl 1): 1S102

4. Angle P, Thomas P, Chiu B, Freedman J. Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia and cold agglutinin disease associated with phenytoin hypersensitivity syndrome. Chest 1997; 112: 1697-1699

5. Ben Jemaa M, Kammoun S, Kanoun F, Zghal K M, Ben Hamed S. Les manifestations respiratoires de la carbamazépine. Rev Pneumol Clin 1997; 53: 351-354

6. Milesi-Lecat A-M, Schmidt J, Aumaître O, Kemeny J-L, Moinard J, Piette J-C. Lupus and pulmonary nodules consistent with bronchiolitis obliterans organizing pneumonia induced by carbamazepine. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1145-1147

7. Purcell I F, Bourke S J, Marshall S M. Cyclophosphamide in severe steroid-resistant bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Respir Med 1997; 91: 175-177

8. Salzman M B, Valderrama E, Sood S K. Carbamazepine and fatal eosinophilic myocarditis. N Engl J Med 1997; 336: 878-879

9. Wilschut F A, Cobben N A M, Thunnissen F B J M, Lammers L J S, Wouters E F M, Drent M. Recurrent respiratory distress associated with carbamazepine overdose. Eur J Respir Dis 1997; 10: 2163-2165

10. Anonymous. Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case 26-1996. N Engl J Med 1996; 335: 577-584

11. de Vriese A S P, Philippe J, Van Renterghem D M, De Cuyper C A, Hindryckx E G J, Louagie A. Carbamazepine hypersensitivity syndrome: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1995; 74: 144-150

12. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, Brander C, Hunziker T, Pichler W J. Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ T cells in individuals allergic to sulfonamides, phenytoin, and carbamazepine. J Immunol 1995; 155: 462-472

13. King G G, Barnes D J, Hayes M J. Carbamazepine-induced pneumonitis. Med J Aust 1994; 160: 126-127

14. Drory V E, Korczyn A D. Hypersensitivity vasculitis and systemic lupus erythematosus induced by anticonvulsants. Clin Neuropharmacol 1993; 16: 19-29

15. Takahashi N, Aizawa H, Takata S, Matsumoto K, Koto H, Inoue H, Hara N. Acute interstitial pneumonitis induced by carbamazepine. Eur Respir J 1993; 6: 1409-1411

16. De Giorgio C M, Rabinowicz A L, Olivas R D. Carbamazepine-induced antinuclear antibodies and systemic lupus erythematosus-like syndrome. Epilepsia 1991; 32: 128-129

17. Hosoda N, Sunaoshi W, Shirai H, Bando Y, Miura H, Igarashi M. Anticarbamazepine antibody induced by carbamazepine in a patient with severe serum sickness. Arch Dis Child 1991; 66: 722-723

18. Jain K K. Systemic lupus erythematosus (SLE)-like syndromes associated with carbamazepine therapy. Drug Saf 1991; 6: 350-360

19. Barreiro B, Manresa F, Valldeperas J. Carbamazepine and the lung. Eur Respir J 1990; 3: 930-931

20. Katzin W E, Julius C J, Tubbs R R, McHenry M C. Lymphoproliferative disorders associated with carbamazepine. Arch Pathol Lab Med 1990; 114: 1244-1248

21. Sinnige H A M, Boender C A, Kuypers E W, Ruitenberg H M. Carbamazepine-induced pseudolymphoma and immune dysregulation. J Intern Med 1990; 227: 355-358

22. Drory V E, Yust I, Korczyn A D. Carbamazepine-induced systemic lupus erythematosus. Clin Neuropharmacol 1989; 12: 115-118

23. Eames P. Adverse reactions to carbamazepine managed by desensitisation. Lancet 1989; i: 509-510

24. Imai H, Nakamoto Y, Hirokawa M, Akihama T, Miura A. Carbamazepine-induced granulomatous necrotising angiitis with acute renal failure. Nephron 1989; 51: 405-408

25. Muren C, Strandberg O. Cavitary pulmonary nodules in atypical collagen disease and lupoid drug reaction. Acta Radiol 1989; 30: 281-284

26. Ray-Chauduri K, Pye I F, Boggild M. Hypersensibivity to carbamazepine presenting with a leukemoid reaction, eosinophilia, erythroderma, and renal failure. Neurology 1989; 39: 436-438

27. Reents S B, Luginbuhl W E, Davis S M. Phenytoin-carbamazepine cross-sensitivity. Ann Pharmacother 1989; 23: 235-236

28. Cox N H, Johnston S R D, Marks J, Bates D. Extensive carbamazepine eruption with eosinophilia and pulmonary infiltrate. Postgr Med J 1988; 64: 249

29. Kitson G E, Wauchob T D. Pulmonary oedema following carbamazepine overdose. Anaesthesia 1988; 43: 967-969

30. Vergnon J M, Tavaud B, Court-Fortune I, Cottier M M, Emonot A. Pneumopathie interstitielle à la carbamazépine (Tegretol). Rev Mal Respir 1988; 5: R 138 (abstract)

31. Alballa S, Fritzler M, Davis P. A case of drug-induced lupus due to carbamazepine. J Rheumatol 1987; 14: 599-600

32. de Marco P, Melchiori G. Carbamazepine and eosinophilia. Ann Neurol 1986; 20: 274

33. Yates P, Stockdill G, McIntyre M. Hypersensitivity to carbamazepine presenting as pseudolymphoma. J Clin Pathol 1986; 39: 1224-1228

34. Bateman D E. Carbamazepine induced systemic lupus erythematosus: case report. Br Med J 1985; 291: 632-633

35. Eichelbaum M, Tomson T, Tybring G, Bertilsson L. Carbamazepine metabolism in man. Induction and pharmacogenetic aspects. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 80-90

36. Blijham G H, Blaauw I, Schutte B, Mendes de Leon D E. Increased numbers of suppressor-cytotoxic cells in a patient with carbamazepine hypersensitivity. J Immunopharmacol 1984; 6: 79-85

37. de Swert L F, Ceuppens J L, D. T, Wijndaele L, Casaer P, Casteels-van Daele M. Acute interstitial pneumonitis and carbamazepine therapy. Acta Paediatr Scand 1984; 73: 285-288

38. Paladini G, Marinig L. Effetti collaterali immunoallergici indotti dalla somministrazione di carbamazepina. Minerva Medica 1984; 75: 1651-1655

39. Shuttleworth D, Graham-Brown R A C, Williams A J, Campbell A C, Sewell H. Pseudo-lymphoma associated with carbamazepine. Clin Exp Dermatol 1984; 9: 421-423

40. Tolmie J, Steer C R, Edmunds A T. Pulmonary eosinophilia associated with carbamazepine. Arch Dis Child 1983; 58: 833-834

41. Lewis I J, Rosenbloom L. Glandular fever-like syndrome, pulmonary eosinophilia and asthma associated with carbamazepine. Postgrad Med J 1982; 58: 100-101

42. Paladini G, Tonazzi C, Marinig L. Pulmonary eosinophilia and lupus-like syndrome secondary to carbamazepine. Int J Clin Pharm Res 1982; 2 suppl 1: 43-45

43. Lee T, Cochrane G M. Pulmonary eosinophilia and asthma associated with carbamazepine. Br Med J 1981; 282: 440

44. Schmidt M, Brugger E. Ein Fall von Carbamazepine-induzierter interstitieller Pneumonie. Med Klin 1980; 75: 29-31

45. Terrence C F, Fromm G. Congestive heart failure during carbamazepine therapy. Ann Neurol 1980; 8: 200-201

46. Stephan W C, Parks R D, Tempest B. Acute hypersensitivity pneumonitis associated with carbamazepine therapy. Chest 1978; 74: 463-464

47. Diebold J, James J-M, Dao C, Reynes M, Mignot L, Tricot G, Audouin J, Bilski Pasquier G. Hyperplasie lymphoïde immunoblastique pseudo-tumorale par hypersensibilité médicamenteuse. Arch Anat Cytol Pathol 1976; 24: 189-194

48. Cullinan S A, Bower G C. Acute pulmonary hypersensitivity to carbamazepine. Chest 1975; 68: 580-581

49. Virolainen M. Blast transformation in vivo and in vitro in carbamazepine hypersensitivity. Clin Exp Immunol 1971; 9: 429-435

50. Hyman G A, Sommers S C. The development of Hodgkin's disease and lymphoma during anticonvulsant therapy. Blood 1966; 28: 416-427



51. Simpson J R. "Collagen disease" due to carbamazepine (Tegretol). Br Med J 1966; ii: 1434